Abbott ABSORB BVS Manual De Usuario página 60

sepelvaltimon pallolaajennus tai ohitus), tukirakenteen tromboosiin ja iskemian aiheuttamiin vakaviin
sydäntapahtumiin (sydänpysähdyksen, sydäninfarktin ja iskemian aiheuttaman kohdevamman
revaskularisaation yhdistelmä) esitetään taulukossa 3. Kaikki muut haittatapahtumat kuvataan
osassa 7.2.
7.2 Mahdolliset haittavaikutukset
Sepelvaltimon pallolaajennukseen, hoitotoimenpiteisiin ja sepelvaltimon tukirakenteen käyttämiseen
natiiveissa sepelvaltimoissa voi liittyä muun muassa seuraavia haittavaikutuksia:
• äkillinen sulkeutuminen • sepelvaltimon hätä- tai
• sisäänmenokohdan komplikaatiot muu ohitusleikkaus
• akuutti sydäninfarkti • kuume
• hypotensio/hypertensio
• allerginen reaktio tai yliherkkyys
varjoaineelle tai polymeeri-poly(L- • infektio ja kipu
laktidille) (PLLA), polymeeri-poly (D,L- • sepelvaltimovamma
laktidille) (PDLLA), ja lääkeainereaktiot • iskemia, sydänperäinen
antitrombosyyttilääkkeille tai • luuytimen toiminnanvajaus
varjoaineelle
• pahoinvointi ja oksentelu
• aneurysma
•
sydämentykytys
• valtimoperforaatio • perikardiaalinen effuusio
• valtimorepeymä • ääreisverisuonistovaurio
• valtimo-laskimofisteli tai hermovaurio
• rytmihäiriöt, eteis- ja kammioperäiset • keuhkopöhö
• verenvuotokomplikaatiot, mahdollisesti
• valeaneurysma
transfuusiota vaativat
• munuaisen vajaatoiminta/
• sydämenpysähdys toimintahäiriö
• sydämen, keuhkojen tai munuaisen • tuetun segmentin uudelleenahtauma
toimintahäiriö • shokki
• sydämen tamponaatio • aivohalvaus / aivoverisuoniston
• sepelvaltimon spasmi
tapahtuma ja tilapäinen
• sepelvaltimon tai tukirakenteen aivoverenkiertohäiriö
embolia • sepelvaltimon täydellinen
• sepelvaltimon tai tukirakenteen tukkeutuminen
tromboosi • epävakaa tai vakaa angina pectoris
• kuolema
• suonikomplikaatiot, jotka voivat
• dissektio vaatia lisäinterventiota
• distaaliset veritulpat (ilma-,
kudos- tai tromboottiset tulpat)
Päivittäiseen suun kautta annettavan everolimuusin käyttöön liitetään muun muassa seuraavia
mahdollisia haittavaikutuksia:
• vatsakipu • maksatoiminnan testi epänormaali
• akne • lymfoseele
• anemia • lihaskipu
• angioneuroottinen turvotus • pahoinvointi
• koagulopatia • kipu
• ripuli • haimatulehdus
• turvotus • perikardiaalinen effuusio
• hemolyysi • pleuraalinen effuusio
• hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä • keuhkokuume/keuhkotulehdus
• hepaattiset toimintahäiriöt • pulmonaalinen alveolaarinen
• hepatiitti proteinoosi
• hyperkolesterolemia • pyelonefriitti
• hyperlipidemia • ihottuma
• munuaisen tubulaarinen nekroosi
• hypertensio
• hypertriglyseridemia • sepsis
• miehen hypogonadismi • kirurgisen haavan komplikaatio
• infektio • trombosytopenia
• interstitiaalinen keuhkotauti • tromboottinen trombosytopeninen
• keltatauti purpura
• laskimon tromboembolia
• leukopenia
• oksentelu
8.0 ABSORB BVS -JÄRJESTELMÄN KLIINISET TUTKIMUKSET
8.1 Kliininen ABSORB-tutkimus
Kliininen ABSORB-tutkimus on prospektiivinen, yksihaarainen, avoin, monikeskuksinen,
kansainvälinen kliininen tutkimus, jossa arvioidaan BVS-järjestelmän turvallisuutta ja toimintaa
sepelvaltimoissa. Tutkimussuunnitelman mukaan tutkimukseen otettiin enintään 30 potilasta
(ryhmä A) ja sen jälkeen noin 80 potilasta (ryhmä B) noin 10 tutkimuskeskuksessa Euroopassa
ja Aasian ja Tyynenmeren alueella.
Valintaperusteet: Vähintään 18-vuotiaat potilaat, joilla esiintyi rintakipua, sydäniskemiaa tai
positiivinen toiminnallinen koe, hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat, joiden raskaustesti oli
negatiivinen 7 päivän sisällä ennen tutkimustoimenpidettä, ja potilaat, jotka allekirjoittivat tietoon
perustuvan suostumuksen ennen tutkimukseen osallistumista. Angiografiset valintaperusteet
olivat seuraavat: Verisuonen nimellinen läpimitta 3,0 mm; vammakohdan pituus ≤ 8 mm
silmämääräisesti tarkasteltuna ja nostettu ≤ 14 mm:iin tukirakenteen koon ollessa 3,0 x 18 mm,
ahtauman läpimittaprosentti (%DS) ≥ 50 % ja < 100 %; TIMI-virtaus ≥ 1. Tärkeimmät
angiografiset poissulkuperusteet olivat seuraavat: aorto-ostiaalinen sijainti; vasemman päähaaran
sijainti 2 mm:n sisällä vasemman sepelvaltimon etulaskevasta haarasta (LAD) tai vasemman
sepelvaltimon takakiertävästä haarasta (LCX); liiallinen mutkaisuus; jyrkkä kulma (≥ 90°); huomattava
kalkkeutuminen; aiemman intervention jälkeinen uudelleenahtauma; veritulppa kohdesuonessa; muita
kliinisesti merkittäviä vammakohtia kohdesuonessa tai sivuhaarassa.
Hoitostrategia: Kohdesuonen esilaajentaminen oli pakollinen. BVS-tukirakenteiden sijoittamista
päällekkäin ei sallittu. Mikä tahansa hätästenttaus (bailout) suoritettava sopivan pituisella XIENCE
V -stentillä, ja jos sellaista ei ole saatavilla, sirolimuusia vapauttavalla CYPHER
hätätoimenpide BVS-tukirakenteella ei sallittu. Jälkeenpäin suoritettu laajennus suoritettiin käyttäjän
harkinnan mukaan, mutta käyttäen vain pallokokoja, jotka sopivat tukirakenteen rajojen sisälle.
Antitrombosyyttihoito: Tutkimushenkilöt, jotka eivät olleet kroonisella antitrombosyytti- tai
asetosalisyylihappolääkityksellä saivat latausannoksen klopidogreeli-bisulfaattia ≥ 300 mg
ja asetosalisyylihappoa ≥ 300 mg 6–72 tuntia ennen tutkimustoimenpidettä, mutta kuitenkin
vähintään 1 tunti toimenpiteen jälkeen. Kaikille potilaille oli annettava antikoagulantti- ja muuta
lääkitystä tukirakenteen implantoinnin aikana kliinisen tutkimuskeskuksen vakiohoitomenetelmien
mukaisesti. Kaikilla potilailla ylläpidettiin 75 mg klopidogreeli-bisulfaattilääkitystä päivittäin vähintään
6 kuukauden ajan ja ≥ 75 mg asetosalisyylihappolääkitystä päivittäin koko kliinisen tutkimuksen keston
ajan (5 vuotta). Potilaille, joille kehittyi yliherkkyyttä klopidogreeli-bisulfaatille, annettiin sen sijaan
tiklopidiini-hydrokloriittilääkitystä vakiohoitomenetelmien mukaisella annoksella.
60
8.2 ABSORB-ryhmä A
8.2.1 Metodologia ja nykyinen tila
Yhteensä 30 potilasta otettiin mukaan ryhmään A 7.3.2006 ja 18.7.2006 välisenä aikana neljässä
kliinisessä tutkimuskeskuksessa Euroopassa ja Uudessa-Seelannissa.
Mallin 1.0 BVS-laitteet implantoitiin potilaille, joilla oli yksi natiivi sepelvaltimon de novo
-vammakohta. Tutkimukseen otettiin ensin 3,0 x 12 mm:n kokoa vaativat potilaat. 3,0 x 18 mm:n koko
oli saatavana myöhemmin ja sitä käytettiin vain 2 potilaalla ryhmässä A.
Kliiniset seurantatiedot 30, 180, 270 päivän, 1 vuoden, 18 kuukauden, 2 vuoden ja
3 vuoden seurantakäynneiltä ja angiografiset, suonensisäisen ultraäänitutkimuksen (IVUS),
suonensisäisen IVUS-VH-tutkimuksen, ultraääni-palpografian, valokerroskuvauksen tiedot
180 päivän ja 2 vuoden seurantakäynneiltä ovat tällä hetkellä saatavilla. MSCT-kuvat
18 kuukauden seurantakäynniltä ja sepelvaltimon vasomotoriset testitiedot 2 vuoden
seurantakäynniltä ovat myös saatavilla. Kaikki muu seuranta on vielä kesken. Potilaita seurataan
5 vuoden ajan.
8.2.2 Kliiniset tulokset 3 vuoden seurannassa
3 vuoden seurannassa iskemiasta johtuvan vakavan sydänhaitan (määritetään
sydänkuoleman, sydäninfarktin tai iskemiasta johtuvan kohdevamman revaskularisaation
yhdistelmätulosmuuttujana) prosenttiosuus oli 3,6 % (taulukko 3). Ainoastaan yksi ei-Q-aaltoon
liittyvä sydäninfarkti (troponiinihuippu 2,21 μg/l) esiintyi ei-virtausta rajoittavan ahtauman
(QCA-varjoainekuvauksessa ahtauman läpimitta 42 %) hoidossa BVS-järjestelmällä, joka
oli 46 päivää aiemmin implantoitu potilaalle, jolla oli yksi rintakipuepisodi lepotilassa ilman
elektrokardiografisesti todettua iskemiaa. Turvallisuuteen liittyvistä syistä polymeeritukirakenne
peitettiin lääkettä vapauttavalla metallistentillä. Uusia vakavia sydäntapahtumia ei kirjattu 6
kuukauden ja 3 vuoden välillä. Yhtään tukirakenteen tromboosia ei esiintynyt
tutkimussuunnitelman tai Academic Research Consortiumin määritelmien mukaan.
Taulukko 3: Kliiniset tulokset 3 vuoden seurannassa
30 potilasta
Sydänkuolema (%)
MI (%) 3,3 % (1)*
Q-aalto MI
Ei-Q-aalto MI 3,3 % (1)*
Iskemian aiheuttama
TLR (%)
pallolaajennus (PCI)
ohitusleikkaus
(CABG)
Iskemian aiheuttama
sydäntapahtuma
(MACE),
(sydänkuolema, 3,3 % (1)*
sydäninfarkti tai
iskemiasta johtuva
TLR, %)
Tukirakenteen
tromboosi (%)
Tiedot esitetään prosentteina (% potilaiden lukumäärästä). MI = sydäninfarkti.
TLR = kohdevamman revaskularisaatio. PCI = sepelvaltimon pallolaajennus.
CABG = sepelvaltimon ohitusleikkaus. MACE = huomattavat sydänhaitat.
†Yksi potilas keskeytti tutkimuksen virallisesti, mutta hänen elintoimintotietonsa ja kliinisten
seurantakäyntien tiedot saa hänet lähettäneeltä lääkäriltä. Yksi potilas kuoli muiden kuin
sydämeen liittyvien syiden takia 706 päivää toimenpiteen jälkeen. *Sama potilas. Tällä potilaalla
esiintyi myös kohdevamman revaskularisaatio (TLR), ei määritetty iskemian aiheuttamaksi
TLR:ksi (ahtauman läpimitta = 42 %).
8.2.3 Angiografiset, suonensisäisen ultraäänitutkimuksen (IVUS) ja valokerroskuvauksen
tulokset 180 päivän ja 2 vuoden seurannassa
Sepelvaltimon kvantitatiivisen varjoainekuvauksen (QCA) tulokset kerättiin lähtöarvosta,
toimenpiteen jälkeen, 180 päivän ja 2 vuoden seurantakäynnillä. 180 päivän tiedot osoittivat
hyväksyttävää tukirakenteen menetystä (0,43 ±0,37 mm), joka johtui mahdollisesti bioaktiivisesta
rakenteenmuutoksesta tai mekaanisesta vetäytymisestä. 2 vuoden seurantakäynnillä tämä nousi arvoon
0,48 ±0,28 mm.
180 päivän seurantakäynnin harmaasävy-ultraäänianalyysit (IVUS) osoittivat huomattavaa luumenalueen
keskiarvon laskua (6,04 ±1,12 mm
180 päivän seurannassa, p < 0,001). Suonialue pysyi vakiona lähtöarvon ja 180 päivän välillä
(13,49 ±3,74 mm verrattuna arvoon 13,79 ±3,84 mm
2
rakenteellista laajentumista tai supistumista ei tapahtunut. 2 vuoden seurannassa harmaasävy-
ultraäänitutkimusten (IVUS) päähavainto oli vähimmäisluumenalueen ja keskimääräisen luumenalueen/
tilavuuden lisääntyminen sekä plakkialueen/määrän huomattava vähentyminen 6 kuukauden ja
2 vuoden välillä.
180-päivän OCT-ryhmässä (n = 13) oli yhteensä 671 näkyvää, silmämääräisesti arvioitavaa
tukirakenneosaa, jotka osoittivat, että 93 % arvioiduista tukirakenneosista olivat asettuneet hyvin
suonen seinämää vasten ja 99 % oli kudoksen peittämää. Sarja-OCT-ryhmältä (n = 7) otettiin
sarjakuvat toimenpiteen jälkeen sekä 180 päivän ja 2 vuoden seurannassa (hoitoaiheen mukainen
ryhmä). Näkyvien tukirakenneosien määrä laski lähtöarvon 403 osasta 368 osaan 180 päivän
seurannassa ja 264 osaan 2 vuoden seurannassa (34,5 % lasku kahden vuoden aikana), ja kaikki niistä
olivat hyvin peittyneenä ja asettuneena suonen seinämää vasten. Suoraan ennen eksplantaatiota otettua
OCT-kuvaa ja eksplantaation jälkeistä histologiaa vertaava analyysi osoittaa, että OCT-kuvauksessa
näkyvien tai ei-näkyvien ominaisuuksien (näkyvät tukiosat) ja suonessa näkyvän tai ei-näkyvän
®
-stentillä;
polylaktidi-polymeerin välillä ei ole korrelaatiota. Tästä syystä näkyvät OCT-ominaisuudet (näkyvät
tukiosat) eivät aina osoita resorboitumisen puuttumista, mutta näkyvien tukiosien puuttuminen
OCT-kuvassa vahvistaa resorboitumisen. Luumenin muoto oli normaali ja reunat tasaisia ja hyvin
tarkennettuja kaikissa tapauksissa, eikä luumeninsisäistä kudosta havaittu. Tärkeää on, että luumenin
vähimmäis- ja keskimääräinen alue väheni huomattavasti toimenpiteen jälkeisen ajan ja 180 päivän
seurannan välillä, mutta suureni 180 päivän ja 2 vuoden seurannan välillä.
8.2.4 Vasomotorisen toiminnan tulokset 2 vuoden seurannassa
Hoidettujen segmenttien (tukirakenteella tuettujen) proksimaalinen, segmentinsisäinen ja distaalinen
vasomotorinen toiminta arvioitiin joko endoteelistä riippumattomalla vasokonstriktiivisella
metyyliergometriinimaleaatilla (Methergin, Novartis, Basel, Sveitsi) tai endoteeliriippuvaisella
vasoaktiivisella asetyylikoliinilla (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Japani), paikallisen käytännön
mukaisesti.
6 kk 12 kk 2 v 3 v
29 potilasta† 28 potilasta† 28 potilasta†
0 % 0 % 0 % 0 %
3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*
0 % 0 % 0 % 0 %
3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*
0 % 0 % 0 % 0 %
0 % 0 % 0 % 0 %
0 % 0 % 0 % 0 %
3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*
0 % 0 % 0 % 0 %
2 toimenpiteen jälkeen verrattuna arvoon 5,19 ±1,33 mm 2
), mikä osoittaa, että huomattavaa
2
Methergin-ryhmässä (n = 7) havaittiin huomattavaa vasokonstriktiota proksimaali- ja
tukirakennesegmenteissä (kuva 1). Nitroglyseriinin jälkeen kolme segmenttiä (proksimaalinen,
tukirakennesegmentti ja distaalinen) laajenivat huomattavasti läpimitaltaan palaten lähtöarvoihinsa
(kuva 1). Asetyylikoliini-ryhmässä (n = 9), 5 potilaalla esiintyi vasodilataatiota vähintään 3 %
luumenin läpimitan keskiarvosta. Nitraatit indusoivat huomattavaa vasodilataatiota tukirakenteilla
tuetussa ja distaalisissa segmenteissä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että vasomotorinen toiminta
palautuu hoidetuissa segmenteissä 2 vuoden seurannassa, kun BVS-järjestelmä on resorboitunut.
Parittaiset vertailut eri ajankohtina suoritettiin Wilcoxonin parittaisella testillä jatkuvan muuttujan
arviointiin.
Kuva 1: Asetyylikoliinin ja Metherginin koetulokset proksimaali-, tukirakenne- ja
distaalisegmenteissä
8.2.5 Pohdinta
Tässä prospektiivisessa, yksiryhmäisessä avoimessa tutkimuksessa BVS-järjestelmä osoittautui
lyhyellä aikavälillä onnistuneeksi ja turvalliseksi ensimmäisen 30 päivän jälkeen implantoinnista:
toimenpiteen onnistuminen 100 %, laitteen onnistuminen 94 %, ja kohdevamman onnistunut
revaskularisaatio todettuna toimenpiteen jälkeen suoritetuista angiografisilla ja ultraäänianalyyseillä.
Erinomainen kliininen turvallisuus säilyy 3 vuoden ajan ilman sydänkuolemia, kirjattuja iskemiasta
johtuvia kohdevamman revaskularisaatiotapahtumia tai tukirakenteen veritulppia, ja ainoastaan yksi
ei-Q-aallosta johtuva sydäninfarkti esiintyi 3 vuoden sisällä. Huolimatta thienopyridiinilääkkeiden
lopettamisesta, tukirakenteen veritulppaa ei esiintynyt eikä kliinisen kohdevamman uudelleenahtaumaa
havaittu 3 vuoden kuluttua.
Usean kuvantamismodaliteetin avulla saatiin useita tärkeitä löydöksiä. 180 päivän seurannassa
havaittiin hyväksyttävä angiografinen tukirakenteen menetys (0,43 mm). Tämä oli suurempi kuin
aiemmin XIENCE V -stentissä 6 kuukauden seurannassa havaittu (SPIRIT FIRST -tutkimus) ja johtui
mahdollisesti bioaktiivisesta rakenteenmuutoksesta tai mekaanisesta vetäytymisestä.
Ultraäänitutkimusten tulokset osoittivat alhaista tukirakenteen sisäistä neointimaalista hyperplasiaa:
5,32 % tukirakenteen sisäisen määrän tukkeuma, 4,09 mm 3 tukirakenteen sisäinen neointimaalinen
määrä. Tämä vahvisti, että lääkeaineella oli positiivinen vaikutus uudelleenahtautumisen estämisessä.
2 vuoden seurannassa angiografiatulokset osoittivat hyväksyttävää tukirakenteen menetystä (0,48 mm)
2 vuoden jälkeen ja vähäistä muutosta 6 kuukauden seurannasta (0,43 mm) 2 vuoden seurantaan.
Tätä vastoin sekä ultraääni- että valokerroskuvaustiedot osoittivat luumenin suurentumista 6 kuukauden
ja 2 vuoden välillä. Vastakkaiset löydökset luumenin läpimitan muutoksista angiografisen ja
sepelvaltimonsisäisen kuvantamisen välillä odottavat vahvistusta tulevista kliinisistä tutkimuksista.
2 vuoden seurannassa molekyylipainon ja massan vähentymistä oli tapahtunut siinä määrin, että
kaikutiivistymä oli menetetty ja tukiosia ei enää havaittu suonensisäisessä ultraäänessä, ja vain vähäisiä
ultraäänessä näkyviä ominaisuuksia oli jäljellä. OCT-kuvauksessa näkyviä, suonen parantumiseen
liittyviä ominaisuuksia esiintyi joillakin potilailla. Kolmasosalla potilaista ei näkynyt OCT-kuvissa
havaittavia ominaisuuksia 2 vuoden seurannassa. Näillä potilailla OCT-kuva osoitti optisesti
homogeenisen suonenseinämän rakenteen, joka yhdessä dokumentoitujen endoteeliriippuvaisen ja
ei-endoteeliriippuvaisen vasomotorisen toiminnan palautumisen kanssa viittaa valtimon parantumiseen.
8.3 ABSORB-ryhmä B
8.3.1 Metodologia ja nykyinen tila
Ryhmässä A mallin 1.0 BVS-järjestelmän havaittuun vahvaan turvallisuusprofiilin perustuen
ABSORB-tutkimuksen ryhmä B aloitettiin 19.3.2009 arvioimaan mallin 1.1 BVS-järjestelmää
prospektiivisessa, avoimessa monikeskustutkimuksessa. Tutkimukseen otettiin tutkimushenkilöitä,
joilla oli enintään kaksi natiivia de novo -sepelvaltimovammaa erillisissä epikardiaalisissa
suonissa, joissa nimelliset suonen läpimitat arvioitiin silmämääräisesti olevan 3,0 mm ja vamman/
vammojen pituus ≤ 14 mm. Tutkimushenkilöille implantoitiin yksi 3,0 x 18 mm mallin 1.1
BVS-järjestelmä hoidettua vammaa kohti. Tutkimukseen osallistui kaksitoista tutkimuskeskusta
Euroopassa, Australiassa ja Uudessa-Seelannissa.
Ryhmän B 101 potilaan rekrytointi (45 potilasta alaryhmässä 1 ja 56 potilasta alaryhmässä 2)
päättyi 6.11.2009. Ryhmän B kunkin 101 potilaan lähtöarvon, 30 päivän seurannan ja 180 päivän
seurannan tulokset ovat saatavana elokuusta 2010 lähtien. Tämän lisäksi 9 kuukauden kliiniset tiedot
sekä 6 kuukauden angiografia- ja ultraäänitulokset ovat saatavana alaryhmän 1 potilailta. Kaikki muu
seuranta on vielä kesken. Potilaita seurataan 5 vuoden ajan.
8.3.2 Ryhmän B alaryhmän 1 ja koko ryhmän B kliiniset tulokset
Taulukko 4 esittää kliiniset tulokset enintään 270 ±14 päivän ajalta alaryhmän 1 (45 potilasta)
osalta ja enintään 180 ±14 päivän ajalta koko ryhmän B (101 potilasta) osalta, kaikki hoitoaiheen
mukaisessa ryhmässä.
Taulukko 4: Ryhmän B hierarkkiset kliiniset tulokset (hoitoaiheen mukainen ryhmä)
Ryhmä B, alaryhmä 1
(N = 45)
30 ±7 180 ±14 270 ±14
pv pv
Sydänkuolema (%) 0 % 0 %
Koko ryhmä B
(N = 101)
30 ±7 180 ±14
pv pv pv
0 % 0 % 0 %