Acontecimientos Adversos; Complicaciones - Bioventus EXOGEN Manual Del Usuario

todas las fracturas con tratamiento activo se aplicado en presencia de implantes metálicos
consolidaron en un plazo de 56 días, mientras no produce ningún efecto adverso. Además,
que solo el 60% de las fracturas tratadas se ha demostrado que el ultrasonido de baja
con placebo se habían consolidado a los intensidad no pone en peligro la integridad de
87 días, y el 20% todavía no lo había hecho una placa de fijación ortopédica de acero
transcurridos 140 días. Además, el grupo que inoxidable estándar
recibió tratamiento activo alcanzó el estadio exposición continuada, no pudieron detectarse
indoloro entre 31 y 70 antes que el grupo de cambios ni efectos.
placebo, y en promedio requirió solo la mitad
Temperatura. Según Gersten
de tiempo de rehabilitación.
de temperatura eran menores en el metal que
en el hueso a la misma profundidad, y la
Seguridad
presencia de metal no representaba ninguna
contraindicación para el uso de ultrasonido.
a. Anatomía patológica macroscópica
Migración. Según Lotsova
Se realizaron diversos estudios para evaluar
investigaciones realizadas con agujas de
la seguridad de EXOGEN como parte del
Kirschner utilizadas como fijación en
resumen de seguridad y eficacia de la
pacientes tratados con ultrasonido no se
FDA. Los resultados de un estudio in vivo
observó afectación de los pernos ni de su
controlado con placebo realizado en conejos
integridad estructural en los análisis
con osteotomía de la diáfisis peroneal bilateral
metalográficos.
mostró que no se producía ningún efecto
perjudicial por el uso de EXOGEN, como Degradación. Skoubo-Kristiansen y Sommer
quedó probado por los análisis patológicos, concluyeron que como resultado del
hematológicos e histológicos . tratamiento con ultrasonido no se observó
12
ningún efecto en los tornillos de fijación o los
b. Análisis de DNA
pares de torsión necesarios para aflojar los
tornillos en un estudio in vivo. La
Un análisis de los efectos de EXOGEN en el
compatibilidad de la señal de ultrasonido
cromosoma de las células de la médula ósea
EXOGEN en tornillos bioabsorbibles se ha
de una osteotomía de diáfisis radial en un
investigado in vitro y clínicamente. Handolin et
conejo no evidenció ningún efecto perjudicial
al. demostraron que el tratamiento con
19-20
medible significativo .
13
EXOGEN no tenía ningún efecto en las
propiedades mecánicas o moleculares de los
c. Temperatura
tornillos poli L-láctidos autorreforzados
Las emisiones acústicas de EXOGEN
biodegradables, de modo que la
son entre 20 y 100 veces inferiores a
biocompatibilidad entre los tornillos y
las de otros dispositivos de ultrasonido
EXOGEN era buena, sin ningún efecto en la
terapéutico existentes en la actualidad. Un
velocidad de biodegradación.
experto médico universitario independiente
Aparte Handolin et al.
especializado en ultrasonido 14 concluyó que
mencionados utilizaron unos niveles de
EXOGEN no puede producir elevaciones
intensidad de ultrasonido que oscilaban entre
de temperatura superiores a 1 °C. Tales
0,5 W/cm
elevaciones no se consideran significativas, y
efecto adverso. Estas intensidades son entre
el potencial de efectos térmicos perjudiciales
16 y 60 veces superiores a la intensidad
no es relevante.
utilizada en el sistema de consolidación ósea
d. Metales e implantes por ultrasonido EXOGEN. Es razonable
concluir que la presencia de metal en una
Varios artículos de referencia se han centrado
fractura en proceso de consolidación no
en el efecto del ultrasonido terapéutico
afectará a la seguridad o la eficacia del
convencional en los implantes quirúrgicos
sistema de consolidación ósea por ultrasonido
Labeling LBL-000319 [D] RELEASED
metálicos. Lehman et al. afirmaron que,
15
EXOGEN.
según los estudios histológicos, el ultrasonido
23
e. Efectos clínicos
No se ha observado ninguna reacción
adversa ni ninguna complicación médica
relacionada con el uso de EXOGEN durante
los estudios clínicos
2-11, 19, 21-37
1 . Tras 30 horas de
Modo de acción
16 los aumentos a. Modo de acción
El ultrasonido pulsado de baja intensidad
administrado por el sistema de consolidación
ósea por ultrasonido EXOGEN es un estímulo
mecánico. Esto se ha demostrado claramente
, en las experimentando con cadáveres en los que el
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tejido circundante a un hueso osteotomizado
se movió en respuesta a la señal de
ultrasonido a una frecuencia de 1 kHz, la
misma frecuencia que el impulso de la señal
de ultrasonido EXOGEN. Se ha calculado que
el movimiento tisular era de aproximadamente
0,5 nm, aproximadamente 1000 veces menos
18
que el "micromovimiento". Igual que con el
tejido, se demostró que el hueso también se
movía, aunque a menor escala
que la estimulación con el sistema de
consolidación ósea por ultrasonido EXOGEN
provoca movimiento a escala nanométrica, lo
que sugiere que el modo de acción es
independiente de los métodos de fijación,
como escayolas o fijaciones externas. La
energía mecánica se transforma en energía
biomecánica por transducción en la
membrana celular. Una familia de receptores
de membrana celular responsables de esta
transducción es la de las integrinas. Se ha
demostrado que la señal de ultrasonido
EXOGEN estimula las células a través de una
ruta de integrinas . Dentro de esta ruta de
39
integrinas se ha observado organización
, los estudios
19-20
citoesquelética, activación del factor de
transcripción, regulación de la expresión
genética, síntesis proteínica y aumento de la
y 2 W/cm y no se observó ningún
2 2
proliferación celular.
b. Información en artículos de revisión
sobre consolidación de fracturas y
formación de hueso
Dos artículos de revisión
pruebas clínicas científicas básicas respecto
al sistema de consolidación ósea por
ultrasonido EXOGEN. Los análisis sugirieron
que el sistema de consolidación ósea por
ultrasonido EXOGEN inducía reacciones
celulares en cada fase de la consolidación de
la fractura, desde la inflamación a la
osificación endocondral
.
estudios preclínicos han demostrado
aceleración de la consolidación ósea con la
señal de ultrasonido EXOGEN así como un
aumento de las propiedades mecánicas en la
zona fracturada. Pilla et al.
controlados con placebo en los que
participaron dos conejos con osteotomía
peroneal bilateral, informaron de una
aceleración estadísticamente significativa del
grupo con peronés tratados con ultrasonido
frente al grupo de placebo, respectivamente
1,7 y 1,4 veces más rápida. Wang et al.
Yang et al. informaron sobre el tratamiento
43
de fracturas con ultrasonido en un modelo de
fracturas femorales cerradas bilaterales
practicadas en ratas y estabilizadas con un
alambre de Kirschner que servía de varilla
intramedular. Se observó que las fracturas
tratadas con ultrasonido estaban mucho más
. Esto prueba fuertes y rígidas que las de los controles, lo
38
que demuestra que el efecto estimulador del
ultrasonido en la reparación de la fractura no
se vio inhibido por la presencia de un
dispositivo metálico de fijación interna.
Azuma et al. , mediante análisis histológicos y
44
microtomografía computarizada pudieron
determinar que la consolidación acelerada de
la fractura en el grupo tratado con ultrasonido
era típica de la consolidación ósea normal. El
ultrasonido EXOGEN aceleró las fases
temprana, media y avanzada de consolidación
de la fractura, y el máximo efecto se producía
si se aplicaba el tratamiento a lo largo de todo
el proceso de consolidación. Takikawa et al.
estudiaron el impacto del sistema de
consolidación ósea por ultrasonido EXOGEN
en un modelo de fractura no consolidada
hipertrófica, y demostraron un 50% de
resolución en el grupo activo frente a un 0%
en el grupo de control a las 6 semanas.
c. Modos
Efectos sobre los condrocitos: se ha
han evaluado las
25,40
observado que los condrocitos respondían
a la señal de EXOGEN con un aumento de
la síntesis de proteoglucanos (mediada por
señalización de calcio) y el aumento de mRNA
de agrecano 43,46 .
Respuesta de las células de la médula ósea
a la señal de ultrasonido de EXOGEN: la
señal de EXOGEN aceleró la diferenciación
de las células mesenquimatosas cuando
. Además, varios se cultivaron en un sistema diseñado para
33
fomentar la diferenciación condrocítica
Respuesta de las células periósticas: los
cultivos de células periósticas humanas
respondieron al ultrasonido pulsado de baja
34,41 , en dos estudios
intensidad con un aumento de la expresión
de fosfatasa alcalina, osteocalcina y VEGF.
Además, el tratamiento de larga duración
(4 semanas de tratamiento diario de 20
minutos) incrementó el nivel de mineralización
en estos cultivos .
48
y
42 Diferenciación de los osteoblastos: la
MMP13 y la fosfatasa alcalina son dos
enzimas básicas para el proceso de
mineralización. Unsworth et al. demostraron
49
un aumento de ambas enzimas en cultivos
de MC3T3-E1 tras la estimulación con
ultrasonido de EXOGEN. También aportan
pruebas sobre los efectos que produce el
ultrasonido en el proceso de mineralización
Saito et al. 50 , que demuestran una aceleración
de la acumulación de calcio en los cultivos
de MC3T3-E1. Se observaron aumentos
significativos (8,6 y 3,6 veces más altos que
en los controles sin tratamiento) en los días
25 y 35 respectivamente. Colectivamente,
los resultados de estos estudios demuestran
que en un sistema de cultivo preosteoblástico,
el ultrasonido pulsado de baja intensidad de
EXOGEN acelera la diferenciación en el linaje
osteoblástico. Los estudios con animales han
demostrado que dichos efectos en un entorno
de fractura pueden beneficiar la formación
de un callo mineralizado, con la consiguiente
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estabilización de la fractura y un aumenta de
la resistencia del hueso.
Hay pruebas irrefutables de que el sistema de
consolidación ósea por ultrasonido EXOGEN
acelera el proceso de consolidación en todas
las fases de la reparación de la fractura
Las pruebas in vitro respaldan esta conclusión
demostrando los efectos en varios tipos de
células, estimulando las proteínas
involucradas en varios procesos biológicos y
demostrando la aceleración de algunos
procesos en el cultivo de órganos.

Acontecimientos adversos

A diferencia de los dispositivos de ultrasonido
convencionales (terapia física), EXOGEN no
tiene el potencial de producir aumentos de
47 .
temperatura nocivos en el tejido corporal .
14
La intensidad de las emisiones ultrasónicas
de EXOGEN es de 30 mW/cm 2 , lo que está
generalmente entre un 1% y un 5% de las
intensidad de las emisiones de los dispositivos
de terapia de ultrasonido convencionales. La
intensidad del ultrasonido es comparable al
ultrasonido de diagnóstico (de 1 a
50 mW/ cm ), como por ejemplo las
2
intensidades utilizadas en los procedimientos
de ecografía obstétrica (monitorización fetal).
No existen pruebas de efectos adversos no
térmicos (cavitación).

Complicaciones

Durante los estudios clínicos no se
notificaron reacciones adversas ni
complicaciones médicas relacionadas con
el uso de EXOGEN. Algunos pacientes han
experimentado una irritación cutánea leve
producida por una reacción al gel conductor.
Si siente que su piel es sensible al gel, puede
cambiar este por aceite mineral o glicerina.
En el estudio de radios distales, un paciente
se quejó de dolor durante el tratamiento, pero
en la próxima visita de seguimiento el dolor ya
había desaparecido; otro paciente se retiró del
estudio también aquejado de dolor.
.
44,51
24