Tabla de contenido
• Reacciones alérgicas: sarpullido y prurito
• Pancreatitis aguda, pancreatitis hemorrágica y necrosante que a veces causó la muerte (consulte Advertencias y
precauciones [5.2])
• Trastornos hepatobiliares: elevaciones de las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, colestasia, hepatitis (consulte
Reacciones adversas [6.1])
7
INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS
7.1
Medicamentos orales
VICTOZA
provoca un retraso en el vaciado gástrico y por lo tanto tiene el potencial de afectar la absorción de medicamentos
®
orales administrados concomitantemente. En los ensayos de farmacología clínica, VICTOZA
medicamentos orales evaluados a un nivel clínicamente relevante. No obstante, debe tenerse precaución cuando se administren
medicamentos orales concomitantemente con VICTOZA
8
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1
Embarazo
Categoría C de riesgo para el embarazo
No se han realizado estudios comparativos adecuados y bien controlados de VICTOZA
solo se debe usar durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Se ha demostrado que la
liraglutida es teratógena en ratas a exposiciones de 0.8 veces o más las exposiciones sistémicas en seres humanos resultantes de
la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 1.8 mg/día basada en el área plasmática bajo la curva de concentración-
tiempo (ABC). Se ha demostrado que la liraglutida causa una reducción del crecimiento y un aumento de las anomalías graves
totales en conejos a exposiciones sistémicas por debajo de la exposición humana a la DMRH basada en el ABC plasmática.
Las ratas hembras que recibieron dosis subcutáneas de 0.1, 0.25 y 1.0 mg/kg/día de liraglutida desde 2 semanas antes del
apareamiento hasta el día 17 de la gestación tuvieron exposiciones sistémicas estimadas de 0.8, 3 y 11 veces la exposición
humana a la DMRH basada en una comparación con el ABC plasmática. El número de muertes embriónicas tempranas en el grupo
de 1 mg/kg/día aumentó levemente. Ocurrieron anomalías fetales y variaciones en los riñones y vasos sanguíneos, osificación
irregular del cráneo y un estado más completo de osificación con todas las dosis. Con la dosis más alta se presentaron vetas
en el hígado y leves retorcimientos en las costillas. Las malformaciones fetales en los grupos tratados con liraglutida cuyas
incidencias excedieron los controles concurrentes e históricos fueron malformación orofaríngea y estrechamiento de la abertura
de la laringe con dosis de 0.1 mg/kg/día, y hernia umbilical con dosis de 0.1 y 0.25 mg/kg/día.
Las conejas preñadas que recibieron dosis subcutáneas de 0.01, 0.025 y 0.05 mg/kg/día de liraglutida desde el día 6 de la
gestación hasta el día 18 inclusive tuvieron exposiciones sistémicas estimadas inferiores a la exposición humana a la DMRH de
1.8 mg/kg/día, basada en el ABC plasmática, con todas las dosis. La liraglutida disminuyó el peso fetal y aumentó de manera
dosis-dependiente la incidencia de anomalías fetales graves totales con todas las dosis. La incidencia de malformaciones excedió
los controles concurrentes e históricos a 0.01 mg/kg/día (riñones, omóplatos), ≥0.01 mg/kg/día (ojos, antebrazos), 0.025 mg/
kg/día (cerebro, vertebras caudales y sacras, vasos sanguíneos mayores y corazón, ombligo), ≥0.025 mg/kg/día (esternón) y
0.05 mg/kg/día (huesos parietales, vasos sanguíneos mayores). Se produjeron osificaciones irregulares y/o anomalías óseas en
el cráneo y la mandíbula, las vértebras y las costillas, el esternón, la pelvis, el apéndice caudal y los omóplatos; y se observaron
variaciones óseas menores dependientes de la dosis. Hubo anomalías viscerales en los vasos sanguíneos, los pulmones, el
hígado y el esófago. En todos los grupos de tratamiento se observaron vesículas biliares bilobuladas o bifurcadas; no así en el
grupo de control.
Las ratas preñadas que recibieron dosis subcutáneas de 0.1, 0.25 y 1.0 mg/kg/día de liraglutida a partir del día 6 de la gestación
hasta el destete o el fin de la lactancia el día 24 de la lactación tuvieron exposiciones sistémicas estimadas de 0.8, 3 y 11 veces
la exposición humana a la DMRH de 1.8 mg/día basada en el ABC plasmática. En la mayoría de las ratas tratadas se observó un
leve retraso en el parto. El peso corporal medio al nacer de las crías de ratas hembra tratadas con liraglutida fue menor que el
de las crías de las ratas del grupo de control. Las ratas macho descendientes de madres tratadas con 1 mg/kg/día de liraglutida
presentaron costras sanguinolentas y comportamiento agitado. El peso corporal medio entre el nacimiento y el día 14 después
del parto tendió a ser menor en las ratas de la generación F
la generación F
descendientes de los grupos de control, pero las diferencias no alcanzaron significación estadística en ninguno
2
de los grupos.
8.3
Madres en período de lactancia
Se desconoce si VICTOZA
®
se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y
debido al potencial tumorigénico que ha mostrado la liraglutida en los estudios con animales, se debe decidir si interrumpir la
lactancia o suspender el tratamiento con VICTOZA
lactantes, la liraglutida se excretó inalterada en la leche a concentraciones de aproximadamente el 50% de las concentraciones
plasmáticas maternas.
8.4
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de VICTOZA
en pacientes pediátricos.
8.5
Uso geriátrico
En los ensayos clínicos de VICTOZA
, un total de 797 (20%) de los pacientes tenían 65 años de edad o más y 113 (2.8%) tenían
®
75 años o más. No se observaron diferencias globales en cuanto a seguridad o eficacia entre estos pacientes y pacientes más
jóvenes, pero no se puede descartar que algunos individuos de más edad tengan mayor sensibilidad.
8.6
Insuficiencia renal
en los pacientes con insuficiencia renal (consulte Farmacología clínica [12.3]) .
No se recomienda ajustar la dosis de VICTOZA
®
La seguridad y eficacia de VICTOZA
®
fue evaluada en un estudio clínico de 26 semanas de duración en el que se incluyeron
pacientes con insuficiencia renal moderada (tasa de filtración glomerular estimada de 30 a 60 ml/min/1.73 m
Estudios clínicos [14.3]) . La experiencia con VICTOZA
terminal, es limitada. Ha habido informes posteriores a la comercialización de insuficiencia renal aguda y agravamiento de
la insuficiencia renal crónica, que en ocasiones pueden requerir hemodiálisis (consulte Advertencias y precauciones [5.5] y
Reacciones adversas [6.2]) . Tenga precaución con los pacientes que presenten deshidratación.
8.7
Insuficiencia hepática
La experiencia en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave es limitada. Por lo tanto, VICTOZA
usar con precaución en esta población de pacientes. No se recomienda ajustar la dosis de VICTOZA
insuficiencia hepática (consulte Farmacología clínica [12.3]).
VICTOZA
no afectó la absorción de los
®
.
®
en mujeres embarazadas. VICTOZA
®
descendientes de ratas tratadas con liraglutida que en las ratas de
2
®
, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. En las ratas
en los pacientes pediátricos. No se recomienda usar VICTOZA
®
®
en pacientes con insuficiencia renal grave, incluso enfermedad renal
(liraglutide) injection, solución para uso subcutáneo
®
8.8
Gastroparesia
VICTOZA
retrasa el vaciado gástrico. VICTOZA
®
10
SOBREDOSIS
Se han informado casos de sobredosis en los ensayos clínicos y con el uso posterior a la comercialización de VICTOZA
de los efectos han sido náuseas y vómitos intensos. En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento complementario
adecuado según los signos y síntomas clínicos del paciente.
11
DESCRIPCIÓN
VICTOZA
contiene liraglutida, un análogo del GLP-1 humano, y actúa como agonista de los receptores del GLP-1. El precursor
®
peptídico de la liraglutida, cuyo proceso de fabricación incluye la expresión de ADN recombinante en Saccharomyces cerevisiae,
ha sido genomanipulado para que sea 97% homólogo al GLP-1 humano natural mediante la sustitución de la lisina por
arginina en la posición 34. La liraglutida se obtiene uniendo un ácido graso C-16 (ácido palmítico) con un espaciador de ácido
glutámico en el residuo que queda de la lisina en la posición 26 del péptido precursor. La fórmula molecular de la liraglutida es
C
H
N
O
y el peso molecular es de 3751.2 daltons. La fórmula estructural (Figura 1) es:
172
265
43
51
His
®
Ácido graso C-16
Glu
(palmitoil)
Lys
Glu
Phe
Ile
Figura 1 Fórmula estructural de la liraglutida
VICTOZA
es una solución transparente e incolora o casi incolora. 1 ml de solución de VICTOZA
®
siguientes excipientes: 1.42 mg de dihidrato de fosfato disódico, 14 mg de propilenglicol, 5.5 mg de fenol y agua para inyección.
Cada pluma precargada contiene 3 ml de solución de VICTOZA
12
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
La liraglutida es un agonista acilado de los receptores del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) humano con una homología
de secuencias de aminoácidos del 97% con el GLP-1(7-37) humano endógeno. El GLP-1(7-37) representa <20% del total de
GLP-1 endógeno circulante. Al igual que el GLP-1(7-37), la liraglutida activa el receptor del GLP-1, un receptor de la superficie
celular fijado a la membrana acoplado a la adenililciclasa por la proteína G estimuladora, Gs, en las células beta del páncreas. La
liraglutida aumenta el AMP cíclico (AMPc) intracelular, lo cual produce la liberación de insulina en presencia de concentraciones
elevadas de glucosa. Esa secreción de insulina disminuye a medida que bajan las concentraciones de glucosa en la sangre y
se acercan a la euglucemia. La liraglutida también disminuye la secreción de glucagón de manera dependiente de la glucosa. El
mecanismo de disminución de la glucosa en la sangre también conlleva un retraso en el vaciado gástrico.
El GLP-1(7-37) tiene una semivida de 1.5 a 2 minutos debido a la degradación por parte de las enzimas endógenas siempre
presentes, dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) y endopeptidasas neutras (EPN). A diferencia del GLP-1 natural, la liraglutida
es estable frente a la degradación metabólica por ambas peptidasas y tiene una semivida plasmática de 13 horas tras la
administración subcutánea. El perfil farmacocinético de la liraglutida, que la hace adecuada para la administración una vez al
día, es el resultado de la autoasociación que retrasa la absorción, la unión a proteínas plasmáticas y la estabilidad frente a la
degradación metabólica por parte de DPP-IV y EPN.
12.2 Farmacodinámica
El perfil farmacodinámico de VICTOZA
subcutánea ya que VICTOZA
Farmacología clínica [12.3]).
La glucosa en ayunas y posprandial se midió antes y hasta 5 horas después de una comida estandarizada posterior al tratamiento
hasta el equilibrio dinámico con 0.6, 1.2 y 1.8 mg de VICTOZA
la glucosa plasmática posprandial fue un 35% menor después de 1.2 mg de VICTOZA
de VICTOZA
.
®
Secreción de insulina dependiente de la glucosa
Se investigó el efecto de una dosis única de 7.5 mcg/kg (~ 0.7 mg) de VICTOZA
10 pacientes con diabetes tipo 2 durante la infusión de glucosa graduada. En esos pacientes, en promedio, la respuesta de la TSI
®
aumentó de forma dependiente de la glucosa (Figura 2).
14
12
10
8
6
4
) (consulte
2
2
0
80
se debe
Figura 2 Media de la tasa de secreción de insulina (TSI) frente a la concentración de glucosa tras una única
®
en los pacientes con
dosis de 7.5 mcg/kg (~ 0.7 mg) de VICTOZA
®
infusión de glucosa graduada
no se ha estudiado en pacientes con gastroparesia preexistente.
®
Ala
Glu
Gly
Thr
Phe
Thr
Ser
Asp
Ala
Ala
Gln
Gly
Glu
Leu
Tyr
Ala
Trp
Leu
Val
Arg
Gly
Arg
Gly
Lys
, equivalentes a 18 mg de liraglutida (base libre anhidra).
®
®
coincide con su perfil farmacocinético observado tras una única administración
disminuyó la glucosa en ayunas, preprandial y posprandial durante todo el día (consulte
®
o placebo. En comparación con el placebo, el ABC
®
VICTOZA
Placebo
®
100
120
140
Glucosa plasmática (mg/dl)
o placebo en pacientes con diabetes tipo 2 (N=10) durante la
®
®
. Algunos
Val
Ser
Ser
contiene 6 mg de liraglutida y los
®
0-300 min
y un 38% menor después de 1.8 mg
®
®
en las tasas de secreción de insulina (TSI) en
160
180
200
220
4
de
Tabla de contenido
